Тельца Леви связаны с рядом неврологических заболеваний, но их роль в возникновении болезни Паркинсона связана с их тенденцией убивать нейроны, производящие нейромедиатор дофамин. Гибель этих клеток и снижение уровня дофамина - это то, что приводит к ухудшению моторного контроля, наблюдаемому у больных Паркинсоном, например, к тремору и замедлению движений.
Разработка лекарств, которые вмешиваются в этот процесс, воздействуя на αS, является очень активной областью исследований, и в ней ученые добиваются некоторых многообещающих успехов. Недавние достижения в этой области включают молекулы, которые помогают мозгу искать и разрушать неправильно свернутые белки, молекулярный пинцет, который может разрывать комки, и искусственные ферменты, которые предотвращают их распространение.
Команда Университета Бата занимается поиском пептидного решения этой проблемы, скринировав более 200 000 цепочек аминокислот в поисках той, которая может предотвратить неправильную укладку αS. Это привело их к пептиду под названием 4554W, который остановил развитие αS в токсичные сгустки в лабораторных экспериментах на живых клетках.
«Предыдущие попытки подавить агрегацию αS с помощью низкомолекулярных препаратов оказались безрезультатными, поскольку они слишком малы, чтобы ингибировать такие крупные белковые взаимодействия, - говорит доктор Ричард Мид, ведущий автор исследования. - Вот почему пептиды являются хорошим вариантом - они большие достаточно, чтобы предотвратить агрегацию белка, но достаточно маленького размера, чтобы использовать его в качестве лекарства ».
Ученые продолжили изучение этого пептида и работали над улучшением его характеристик. Они внесли два изменения в исходную аминокислотную последовательность, чтобы получить новую версию, названную 4654W (N6A), которая, по их словам, значительно более эффективна в предотвращении неправильной укладки, агрегации и токсичности αS. Что особенно важно, это делает это таким образом, чтобы выявлять щели в белковой оболочке.
«Эффективность пептида 4654W (N6A) в отношении агрегации альфа-синуклеина и выживания клеток в культурах очень впечатляет, поскольку это подчеркивает, что теперь мы знаем, где нацелить альфа-синуклеиновый белок, чтобы подавить его токсичность», - говорит Мид. «Это исследование не только приведет к разработке новых методов лечения, чтобы предотвратить заболевание, но и выявит фундаментальные механизмы самого заболевания, что поможет нам лучше понять, почему белок неправильно складывается».
Исследование имеет значение не только для лечения болезни Паркинсона, но и для других неврологических заболеваний, в которых неправильная укладка белков играет определенную роль. Тельца Леви связаны с различными формами деменции, поэтому препараты, предотвращающие их образование, могут иметь самые разные последствия.
«Поиск способов предотвратить превращение альфа-синуклеина в токсичные и повреждающие клетки мозга может высветить новый путь для будущих лекарств, чтобы остановить разрушительные болезни, такие как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви», - говорит д-р Роза Санчо, руководитель исследований в Alzheimer's Research UK. Мы рады поддержать эту важную работу по разработке молекулы, которая может остановить неправильную укладку альфа-синуклеина. Молекула была протестирована в клетках в лаборатории и потребует дальнейшего развития и тестирования, прежде чем ее можно будет использовать для лечения. Этот процесс будет займет несколько лет, но это многообещающее открытие, которое может проложить путь к новому лекарству в будущем ».
Исследование было опубликовано в Журнале молекулярной биологии.
Источник: Университет Бата.